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| IMC Wiki | Bisphosphonatmedikation und Kiefernekrosen

Bisphosphonatmedikation und Kiefernekrosen

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Definition

Eine Kiefernekrose unter Bisphosphonatmedikation liegt vor, wenn Kieferknochen länger als (6)-8 Wochen freiliegen und eine Bisphosphonattherapie erfolgt oder erfolgt war und keine Bestrahlung im Kopf-Hals-Bereich vorlag.
Vereinzelte Arbeitsgruppen erweitern die Definition mit den Ergänzungen „therapieresistent“ und „schmerzhaft“ [Kyrigidis et al. (2008), AAOMS (2007), Hoefert et. al. (2006), Hellstein JW, Marek CL (2005)].

Synonyme

  • Osteochemonekrose (OCN): dieser Begriff bezeichnet nach Aussage einiger Autoren die Erkrankung aufgrund der Abhängigkeit von einem Medikament (Chemotherapeutikum) am genausten.
  • Bisphosphonatassoziierte Kiefernekrose

Engl. Synonyme

  • Bisphosphonate-related osteonecrosis (BRON)
  • Osteochemonecrosis (OCN)
  • Osteonecrosis of the jaw (ONJ)
  • Bisphosphonate-associated Osteonecrosis (BON)
  • Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ)

Häufigkeit

Bei der Wertung der in der Literatur genannten Zahlen scheinen sich folgenden Angaben für die Häufigkeit abzuzeichnen[AAOMS (2007), Hoefert S, Eufinger H (2004), Hellstein JW, Marek CL (2005)]:
Orale BP: 0,05–1 Patient pro 100.000 Patienten und Verabreichungsjahr
Intravenöse BP: 10–12 % der Patienten

Historie

Die Erstbeschreibung von 36 Fällen erfolgte in der angloamerikanischen Literatur durch Marx (2003). Eine Erstbeschreibung in der deutschsprachigen Literatur wurde 2004 von Hoefert und Eufinger veröffentlicht.
Das Phänomen von schweren Kiefernekrosen wurde erstmalig im 19. Jahrhundert bei Arbeitern in der Streichholzfabrikation bemerkt (1858–1906). Eine Beschreibung erfolgte 1854 durch Lorinser. Im Jahre 1858 wurde über 60 Patienten in Frankreich berichtet, von denen die Hälfte verstarb, nicht zuletzt aufgrund von Suiziden bedingt durch unerträgliche Schmerzen. Für die damalige prä-antibiotische Zeit wird eine Mortalität von 20% vermutet. Die Morbidität, bedingt durch Schmerzen und Deformationen der Kiefer, muss extrem gewesen sein. Es liegen Berichte vor, dass bei Demonstrationen betroffener Patienten in dunklen Räumen ein „Kieferglühen“ zu beobachten war. Dieses Krankheitsbildführte zu den ersten sozialmedizinischen Konsequenzen, indem eine Umstellung des weißen Phosphors zu Gunsten des roten Phosphors erfolgte, der nicht diese Erkrankungen induzierte. In angloamerikanischen Schriften wurde dieses Erkrankungsbild „phossy jaw“ oder auch „phosphorus necrosis“ genannt [Khosla S et al. (2007), Gevorgyan A, Enepekides DJ (2008)].

Chemische Struktur und Eigenschaften der Bisphosphonate

Bisphosphonate (BP) sind Analoga des physiologischen Pyrophosphates, bei dem das zentrale Sauerstoffatom (P-O-P-Struktur) durch eine Kohlenstoffatom (P-C-P-Struktur) ersetzt wird. Die Eigenschaft des Präparates wird durch die Liganden an den Seitenketten bestimmt. BP weisen eine Hohe Affinität zum Calcium des Knochens auf. Wenn diese BP eine Aminogruppe in den Liganden enthalten, werden sie Aminobisphosphonate genannt. Prinzipiell sollen Aminobisphosphonate eine höhere Wirkpotenz aufweisen #pic#.
Die nicht Amino-BP sollen zur Apoptose der Osteoklasten durch die Bildung toxischer ATP-Metabolite in der Zellen führen. Amino-BP interferieren mit dem Mevalonat-Stoffwechselweg, an dessen Ende die Aktivierung von GTP-Asen steht, die die Bildung von Guanosintriphosphat bindenden Proteine wie Ras, Rho, Rac bewirken. Insbesondere wird hier die Farnesyl-Diphosphatase gehemmt.
Nach Absetzen einer BP-Medikation wird ein Verbleib im Knochen bis zu 12 Jahren beschrieben.
Als häufigste Nebenwirkungen der BP-Therapie sind gastrointestinale Irritationen, Nephrotoxizität und Akute-Phase Reaktionen bekannt [Kyrigidis A (2008), Khosla S et al. (2007), Marx RE (2003), Hoefert S e. al. (2006), Hellstein JW, Marek CL (2005)].

Klinische Anwendung

Therapeutisch werden BP bei folgenden Erkrankungen angewendet:
  • metastasierende Karzinome (u. a. Mammakarzinom, Prostatakarzinom, Lungenkarzinome)
  • Metastasenprophylaxe bei Mammakarzinom
  • Osteoporose
  • steroidassoziierte Osteoporose
  • tumorassoziierte Hyperkalzämie
  • Plasmozytom
  • Morbus Paget
  • Osteogenesis imperfecta
BP sollen Knochenschmerzen, Metastasenwachstum im Knochen, bei einigen BP auch das Wachsen von Tumorzellen vermindern. Prinzipiell stellen BP einen integralen Therapiebestandteil von in den Knochen metastasierenden Tumoren dar. Eine Therapie sollte bis zu einer deutlichen Verbesserung der onkologischen Erkrankung oder bis zum Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen erfolgen. Therapieziel ist es ebenfalls, onkologische Nebenwirkungen, unter anderem Knochensinterungen mit Lähmungen in Folge von Nervkompressionen und pathologische Frakturen zu verhindern. Aktuell wird über die prophylaktische Gabe von BP zur Vermeidung einer Knochenmetastasierung, speziell bei Mammakarzinomen, diskutiert.
In der Osteoporosetherapie ergibt sich für diese Substanz eine weitere wichtige Indikation. Untersuchungen zeigten ein vermindertes Frakturrisiko unter einer BP-Therapie [Kyrigidis A et. al. (2008), Khosla S e. al. (2007), AAOMS (2007), Marx RE (2003), Hoefert S, Eufinger H (2004), Hoefert S et al. (2006)].

Präparate

Präparat (häufig verwendete Bezeichnung) Aminobisphosphonat relative Wirkpotenz Verabreichungsform
Ethidronat (Didronel®, Diphos®) nein 1 p.o.
Clodronat (Ostac®, Bonefos®) nein 10 p.o., i.v.
Tiludronat (Skelid®) nein 10 p.o.
Pamidronat (Aredia®) ja 100 i.v.
Alendronat (Fosamax®) ja 1000 p.o., i.v.
Risedronat (Actonel®) ja 5000 p.o.
Ibandronat (Bondronat®) ja 10000 p.o., i.v.
Zoledronat (Zometa®) ja 20000-100000 i.v.

Klinisches Erscheinungsbild der OCN

  • freiliegender Knochen
  • Weichgewebsschwellungen
  • Fistelbildungen nach intraoral und/oder extraoral
  • Schmerzen
  • Therapieresistenz
  • Foetor ex ore
  • pathologische Frakturen
  • Zahnverlust
  • Sequestrierung
  • Sinusitis maxillaris
  • Mund-Antrum-Verbindung
In 65% ist die Mandibula, in 26% die Maxilla und in 9 % der Fälle sind beide Kiefer betroffen [Gevorgyan A, Enepekides DJ (2008)] .
Die freiliegenden Knochenanteile sind manchmal minimal, z. T. nur bei der Palpation (Sondierung) zu erkennen #pic#, und treten häufig an Stellen vorausgegangener Extraktionen auf #pic#. Sie lassen aber auch größere Areale erkennen, in denen nekrotische Knochenanteile deutlich sichtbar werden #pic# und unten [abb. 10].

Radiologische Zeichen einer OCN

  • “Persistierende Alveole” #pic#
  • diffuse Sklerosierung
    schüsselförmige Defekte
    zwiebelschalenartige periostale Sklerosierungen
    #pic#
  • Sequesterbildung #pic#
  • Darstellung von ischämischen Arealen im MRT
  • deutliche Mehrbelegungen in der nuklearmedizinischen Diagnostik (SPECT; 99mTC-MDP; #pic#)
Prinzipiell sind die radiologischen Zeichen nicht eindeutig pathognomonisch für eine OCN, so können diese auch bei anderen Osteomyelitiden oder infizierten Osteoradionekrosen beobachtet werden.

Histologische Befunde

#pic#
In vitalem Knochen finden sich nekrotische Knochenareale mit Gefäßobliterationen. In den Markräumen zeigen sich Entzündungsinfiltrate, Bakterienkolonien, Granulationsgewebe, Fibrosezonen (links). Histologisch auffällig sind Knochenareale mit leeren Osteozytenhöhlen (rechts).

Pathoätiologie

Bisphosphonate hemmen die Osteoklasten. Infolge der funktionellen Kopplung der Osteoklasten mit den Osteoblasten soll damit auch die Knochenneubildung unterdrückt werden. Die Pathogenese der OCN steht im möglichen Zusammenhang mit der Akkumulation von Mikrofrakturen, deren Ab- und Umbau durch die BP gehemmt wird. Bei diesen Mikrofrakturen handelt es sich um Frakturen in der Länge von 30–80 µm. Im Gegensatz zu anderen Knochen unterliegen die Kiefer einer erhöhten täglichen Belastung und somit einer höheren Mikrofrakturgefährdung. Durch ein erhöhtes Remodelling wird im Gegensatz zu anderen Knochen auch eine höhere Akkumulation, respektive Konzentration von BP im Kieferknochen vermutet. In einem weiteren Schritt wird dann die Infektion des betroffenen Knochens genannt. Es wird eine lokale Immunsuppression im Kieferknochen vermutet. Ursache für eine Infektion könnte die nur dünne mukoepitheliale Barriere zur oralen Mundhöhlenflora sein, die deshalb schon bei geringen Läsionen verletzt werden kann, und eine Infektion durch orale Bakterien ermöglichen könnte.
In den betroffenen Knochenarealen lassen sich häufig Aktinomyzeten nachweisen.
Einige Autorengruppen nehmen eine direkte epithelschädigende Wirkung von BP an. So konnte eine Wachstumshemmung von oralen Mukosazellen in vitro bei klinischen Pamidronatkonzentrationen beobachtet werden.
Die anfangs vermutete Hemmung der Angiogenese, speziell für Zoledronat beschrieben, scheint sich nach neueren Untersuchungen nicht zu bestätigen. Im weiteren Verlauf der OCN kann es jedoch sekundär zu Verminderung der Gefäßversorgung mit Ausbildung von Nekrosezonen kommen [AAOMS (2007), Hoefert S, Eufinger H (2004), Hoefert S et al. (2006)].

Risikofaktoren

Vereinzelt werden OCN-Fälle nach einmaliger Applikation von hochpotenten Bisphosphonaten (Zoledronat) beschrieben. Die Dauer des Auftretens scheint bei Pamidronat im Vergleich zu Zoledronat verlängert zu sein.
Bei oraler BP- Gabe wird ein erhöhtes Risiko noch 3 Jahre nach Verabreichung vermutet.

(Vermutete) Risikofaktoren

Extraktionen (am häufigsten), Implantate (Periimplantitis), Implantation, Wurzelspitzenresektionen, Parodontalchirurgie, Prothesen (Druckstellen), Parodontalerkrankungen, Torus palatinus, Torus mandibulae, schlechte Mundhygiene, Chemotherapien, langdauernde BP-Therapie, Lebensalter, Diabetes, Geschlecht, Oestrogene, Dialyse, Thrombopathien, Hyperlipidämie, Hypertonie, Immunsuppression, Glukokortikoide, Alkohol- und Tabakkonsum (AAOMS 2007)

Risikomarker

C-Telopeptide (CTx) werden von Marx (2003) als prognostischer Faktor für das OCN-Risiko vor operativen Interventionen angegeben. Es handelt sich dabei um ein Protein im Serum und im Urin, das neben N-Telopeptid (NTx) als Fragment eines Kollagens, beim Knochenstoffwechsel freigesetzt wird. Ein verminderter Knochenstoffwechsel (durch BP) bewirkt daher geringere Konzentrationen. Marx gibt einen Wert an, unter dessen Grenze ein OCN-Risiko bestehen soll. Diese Aussage wird von einigen Arbeitsgruppen in Ihrer Wertigkeit kritisch gesehen [Hoefert S et al. (2006), Gevorgyan A, Enepekides DJ (2008)].

Komplikationen

  • pathologische Unterkieferfrakturen
  • komplette Kieferverluste
  • Entzündungsfokus (prinzipiell) bei Chemotherapien
  • Schmerzen
  • Verlust von Lebensqualität

Klassifikation AAOS 2007

Stadium 1: freiliegender Knochen bei symptomfreien Patienten, ohne Hinweis auf klinisch relevante Infektion
Stadium 2: freiliegender Knochen, Schmerzen sowie Hinweise auf eine Superinfektion mit oder ohne putride Sekretion
Stadium 3: freiliegender Knochen mit Schmerzen, Infektionen und einem oder mehrere der folgenden Befunde: pathologische Frakturen, extraorale Fisteln, großflächige Osteolysen

Therapie

konservativ: Die therapeutischen Empfehlungen reichen von rein konservativen Vorgehensweisen bis radikal chirurgische Interventionen mit Kontinuitätsresektionen oder Einsatz von mikrochirurgischen Transplantaten zum Defektverschluss. Im Oberkiefer sind häufig aufgrund frühzeitiger großflächiger Sequestrierung Teilresektionen notwendig. Prinzipiell sollte bei einer chirurgischen Vorgehensweise eine Resektion des betroffenen Areals, eine sorgfältige Glättung aller Knochenkanten und eine sorgfältige plastische Deckung erfolgen. Nur oberflächliche Abtragungen mit oder ohne plastische Deckungen führen häufig zu einer Verschlimmerung des klinischen Befundes. Bei der Wertung des therapeutischen Vorgehens müssen der Allgemeinzustand und der Immunstatus des Patienten, ebenso das Ausmaß der OCN sowie die gegebene Dosierung des BP, Kofaktoren und die Verabreichungsdauer berücksichtigt werden [Khosla S et al.(2007), AAOS (2007), Marx RE (2003), Hoefert S et al. (2006), Hellstein JW, Marek CL (2005), Hess LM et al. (2008), Gevorgyan A, Enepekides DJ (2008)].

Prophylaxe

Entscheidend für die Primärprophylaxe sind zahnärztliche Untersuchungen vor dem Beginn einer BP-Therapie, äquivalent zu den Empfehlungen vor Beginn einer Strahlentherapie im Kopf-Hals-Bereich. Dies muss speziell bei Patienten erfolgen, bei denen eine intravenöse Bisphosphonattherapie erfolgen soll. Ziel muss es sein, alle notwendigen chirurgischen Interventionen vor Beginn der Therapie abzuschließen, die mit einer Verletzung der Gingiva oder/und mit einer Exposition des Kieferknochens einhergehen. Ein OCN-Risiko durch Wurzelkanalbehandlungen wird vermutet, signifikante Zusammenhänge konnten jedoch noch nicht aufgezeigt werden. Ein Recall zur Kontrolle alle 6–12 Monate beim Zahnarzt wird empfohlen.

Die Sekundärprophylaxe umfasst regelmäßige Kontrollen des Zahnstatus und Wahrung einer guten Mundhygiene. Retrospektive Datenerhebungen konnten eine Senkung des OCN-Risikos um rund 75% durch regelmäßige Kontrollen nachweisen.
Bei der Notwendigkeit chirurgischer Eingriffe sollte eine perioperative orale oder auch intravenöse Antbiotikaprophylaxe, eine Glättung aller Knochenkanten sowie eine sorgfältige plastische Deckung erfolgen. Therapiedauer und -ausmaß müssten dabei dem Risiko durch das verabreichte BP angepasst werden.
Von einigen Fachgesellschaften wird eine 3-monatige BP-Pause vor oralchirurgischen Eingriffen empfohlen. Die Autoren konnten jedoch bei Patienten nach 3-monatiger BP-Pause und folgenden Extraktionen eine OCN beobachten [Kyrigidis A et al. (2008), AAOM (2007), Hoefert S et al. (2006), Hellstein JW, Marek CL (2005)].

BP und Implantation

Intravenöse BP-Medikationen stellen eine Kontraindikation für eine Implantatinsertion dar. Eine Periimplantitis bedeutet ein OCN-Risiko auch bei deutlich vor einer intravenösen BP-Therapie erfolgter Implantation #pic#.
Auch orale BP-Medikationen, welche länger als 3 Jahre fortgeführt wurden, scheinen ein erhöhtes Risiko für eine Implantation darzustellen [Kyrigidis A et al. (2008), Hoefert S et al. (2006)].
Zurzeit gibt es noch keine evidenzbasierten Empfehlungen. Prinzipiell muss deshalb das Risiko individuell für jeden Patienten abgeschätzt werden. Mitte 2008 fanden sich in der Literatur etwa 8 Fälle von OCN im Zusammenhang mit Implantaten.


Quellen

  • Kyrigidis A, Vahtsevanos K, Koloutsos G, Andreadis C, Boukovinas I, Teleioudis Z, Patrikidou A, Triaridis S (2008) Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: a case-control study of risk factors in breast cancer patients J Clinical Oncol 26: 1-4
  • Khosla S, Burr D, Cauley J, Dempster DW, Ebeling PR, Felsenberg D, Gagel RF, Gilsanz V, Guise T, Koka S, McCauley LK, McGowan J, McKee MD, Mohla S, Pendrys DG, Raisz LG, Ruggiero SL, Shafer DM, Lillian Shum L, Silverman SL, Van Poznak CH, Watts N, Woo SB, Shane E (2007) Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of the task force of the American Society for Bone and Mineral Research J Bone Miner Res 22: 1479-91
  • American Association of Oral and Maxillofacial surgeons position paper on bisphphonate-related osteonecrosis of the jaw (2007) J Oral Maxillofac Surg 65:369-376
  • Marx RE (2003) Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 61:1115-8
  • Hoefert S, Eufinger H (2004), Mögliche unerwünschte Wirkungen von Bisphosphonaten im Kieferbereich ZM 94: 2466-2469
  • Hoefert S, Wierich W, Eufinger H, Krempien B (2006) BP-associated avascular necrosis (AN) of the jaws: histological findings 38:S65-S67
  • Hellstein JW, Marek CL (2005) Bisphosphonate Osteochemonecrosis (Bis-Phossy jaw): is this phossy jaw of the 21st century J Oral Maxillofac Surg 63: 682-9
  • Hess LM, Jeter JM, Benham-Hutchins M, Alberts DS (2008) Factors associated with osteonecrosis of the jaw among bisphosphonate users 121: 475-483
  • Gevorgyan A, Enepekides DJ (2008) Bisphospphonate-induced necrosis of the jaws: a reconstructive nightmare, Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 16:225-330